Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
Минимальное число включенных испытуемых 18 человек. Большее число испытуемых может потребоваться для сравнения препаратов, обладающих значительной вариабельностью фармакокинетических параметров.
При планировании эксперимента априорные значения вариации основных показателей сравнения (AUC и Стах), необходимые для расчета числа испытуемых, могут быть оценены по результатам сходных исследований, литературным данным, результатам пилотного исследования, а предварительная оценка необходимого числа испытуемых может быть получена с помощью таблицы 1 или номограммы приложения 4.
Если при проведении статистического сравнения уровень мощности теста оказался ниже 80%, в тех случаях, когда сравниваемые препараты оказались небноэквивалентными, для принятия обоснованного заключения о небиоэквивалентности необходимо включить в исследование большее число испытуемых.
Таблица 1. Число испытуемых, необходимых для обеспечения 80% мощности статистического критерия в случае лог-нормального распределения (границы ________________доверительного интервала 0,80-1,25; уровень значимости -5%)
CV* (%) mt/mr
0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 1,10 1,15 1,20
5,0 12 6 4 4 4 6 8 22
7,5 22 8 6 6 6 8 12 44
10,0 36 12 8 6 8 10 20 >48
12,5 >48 16 10 8 10 14 30 >48
15,0 >48 22 12 10 12 20 42 >48
17,5 >48 30 16 14 16 26 >48 >48
20,0 >48 38 20 16 18 32 >48 >48
22,5 >48 46 24 20 24 40 >48 >48
25,0 >48 >48 28 24 28 48 >48 >48
27,5 >48 >48 34 28 34 >48 >48 >48
30,0 >48 >48 40 32 38 >48 >48 >48
* Примечание: CV- коэффициент вариации, CV = Ve(s2) -1, где
S2 - средний квадрат «ошибки» или остаточная внутрииндивидуальная вариация, определяемая при дисперсионном анализе после логарифмической трансформации значений показателя;
/!т - генеральное среднее показателя сравнения для исследуемого средства; jdR - генеральное среднее показателя сравнения для референтного средства
6.3. Интервал времени между приемом лекарственных средств
Интервал времени между приемом препаратов зависит от длительности циркуляции лекарственного средства в организме, определяемой периодом полу-элиминации (Ту2), и должен составлять не менее 6Ту2.
Достаточность отмывочного периода может быть определена исходя из определения остаточных концентраций лекарства в нулевой точке перед началом второго этапа исследования, которые должны составлять не более чем 5% от величины Cmax первого этапа исследования.
6.4. Схема отбора проб
Схема отбора проб определяется формой кривой «концентрация действующего вещества - время». Выбор моментов временя отбора проб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинетической кривой -не менее 2 для фазы первоначального возрастания концентрации, 2 точки вблизи планируемого времени достижения Стах и не менее 3-4 точек для фазы элиминации.
Общая продолжительность наблюдения за концентрацией действующего вещества при однократном приеме лекарственного средства должна быть не менее чем в 4 раза больше периода полувыведения, а при многократном приеме препарата - равной интервалу дозирования. При однократном приеме длительность наблюдения считается удовлетворительной, если для усредненного фармакокинетического профиля величина площади под кривой «концентрация - время» в пределах от нуля до момента отбора последней пробы составляет не менее 80% от полной площади.
6.5. Исследование метаболитов
Использование данных о продуктах обмена в исследовании биологической эквивалентности требует осторожного подхода. Оценка биологической эквивалентности основывается в основном на измерении концентраций фармакологически активного вещества и его активных метаболитов, если таковые имеются.
Измерение концентрации метаболита исходного фармацевтического ингриди-ента может потребоваться в следующих случаях:
• если исследуемое лекарственное средство содержит исходный фармацевтический ингредиент в виде пролекарства;
• если метаболит вносит весомый вклад (не менее 50%) в профиль безопасности или клинической эффективности данного лекарственного средства;
• если невозможно измерить концентрацию активного лекарственного вещества ввиду слишком низких его концентраций в крови, плазме или сыворотке в течение требуемого времени с точки зрения возможности достоверного аналитического определения, или если исходный фармацевтический ингредиент является нестабильным в биологических жидкостях.
Если производится измерение в моче, определяемый метаболит должен предоставлять собой основную фракцию дозы. Если измерения концентрации активных метаболитов обычно считается допустимым, то определение концентрации неактивного метаболита лишь в редких случаях можно считать обоснованным.
7. АНАЛИТИЧЕСКИЙ МЕТОД
